A Esclerose Múltipla causa inflamações no cérebro que resultam em lesões nas células nervosas.
A substância ativa do Tysabri ® , o natalizumabe, é uma proteína semelhante aos seus próprios anticorpos. O natalizumabe impede a entrada no cérebro das células que provocam a inflamação, reduzindo os danos que a Esclerose Múltipla causa nos nervos.
Em ensaios clínicos, o Tysabri ® (natalizumabe) reduziu para cerca de metade a progressão dos efeitos incapacitantes da Esclerose Múltipla e também diminuiu a quantidade de surtos em cerca de dois terços. No entanto, o Tysabri ® (natalizumabe) não pode reparar os danos que já foram causados pela Esclerose Múltipla. É possível que durante o tratamento com Tysabri ® (natalizumabe) você não sinta qualquer melhora, mas o medicamento estará contribuindo para que a sua doença não se agrave.
Tysabri ® (natalizumabe) é contraindicado para pacientes com história de alergia (hipersensibilidade) ao natalizumabe, ou a qualquer outro componente da fórmula.
Tysabri ® (natalizumabe) é contraindicado para pacientes que tem Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP). A LMP é uma infecção rara do cérebro.
Também é contraindicado para indivíduos que apresentem problemas graves no sistema imunológico (imunocomprometidos) devido a alguma doença, como por exemplo HIV , ou que estejam ou estiveram em tratamento com medicamentos imunossupressores (como, por exemplo, mitoxantrona ou ciclofosfamida ).
A combinação de Tysabri ® (natalizumabe) com betainterferonas e acetato de glatirâmer é contraindicada.
Tysabri ® (natalizumabe) é contraindicado em pacientes com câncer ativo, a menos que seja um câncer de pele chamado de carcinoma das células basais.
Tysabri ® (natalizumabe) apresenta-se em forma de solução concentrada que deve ser diluído em soro fisiológico antes da administração na veia do braço (por infusão intravenosa). Quando diluída em 100 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9%, a solução para infusão contém aproximadamente 2,6 mg/mL de natalizumabe.
A infusão intravenosa dura aproximadamente 1 hora.
Tysabri ® (natalizumabe) deve ser preparado e administrado por um médico ou profissional de saúde.
Cada embalagem de Tysabri ® (natalizumabe) contém um 1 frasco-ampola com uma única dose de 15 mL de solução concentrada. Cada dose de Tysabri ® (natalizumabe) contém 300 mg, administrada a cada 4 semanas.
Alguns pacientes apresentaram reações alérgicas ao Tysabri ® (natalizumabe). Por isso, recomenda-se que o médico fique atento a qualquer sinal de reação alérgica durante a infusão e durante a hora seguinte ao procedimento.
A duração do tratamento deverá ser determinada pelo seu médico. É importante continuar, e não alterar, o uso de Tysabri ® (natalizumabe) a menos que seu médico aconselhe o contrário.
É importante que você continue seu tratamento pelo tempo que você e seu médico decidirem que estará trazendo benefícios para você. O tratamento contínuo com Tysabri ® (natalizumabe) é importante, especialmente durante os primeiros meses, porque os pacientes que receberam uma ou duas doses de Tysabri ® (natalizumabe) e então fizeram um intervalo no tratamento de três meses ou mais, foram mais propensos a ter reações alérgicas quando reiniciaram as infusões.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Caso você perca uma dose, combine com seu médico para administrá-la assim que puder. A partir daí continue o tratamento com a administração da dose de Tysabri ® (natalizumabe) a cada 4 semanas.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou do seu médico, ou cirurgião-dentista.
Antes de iniciar o tratamento com Tysabri ® (natalizumabe), é importante que você e seu médico tenham discutido os benefícios esperados do tratamento e os riscos associados a ele.
Fale com seu médico imediatamente se você tiver ou suspeitar de qualquer tipo de infecção. Outras infecções além da LMP podem ser sérias e podem ser causadas por vírus, bactérias ou outras causas.
Houve relatos de uma infecção cerebral rara chamada Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LMP) em alguns pacientes que foram tratados com Tysabri ® (natalizumabe). A LMP pode afetar pessoas que tem o sistema imunológico comprometido e as conduz normalmente a incapacidade grave ou morte.
Os sintomas da LMP podem ser semelhantes aos de um surto de Esclerose Múltipla (como, por exemplo, fraqueza ou alterações visuais). Deste modo, se você achar que sua doença está se agravando ou se notar qualquer sintoma novo, enquanto você estiver em tratamento com Tysabri ® (natalizumabe) ou por até seis meses após a interrupção do tratamento com Tysabri ® (natalizumabe), é muito importante que você procure imediatamente o seu médico.
Fale com seus familiares ou com seu cuidador sobre o seu tratamento para que eles também estejam atentos a novos sintomas que possam surgir e que você poderá não perceber (como, por exemplo, alterações de humor ou comportamento, lapsos de memória e dificuldades de fala e comunicação), e que seu médico necessitará investigar melhor para descartar a LMP. Você deve estar atento aos sintomas que podem surgir por até seis meses após a interrupção do tratamento com Tysabri ® (natalizumabe).
A LMP está associada à infecção do vírus JC no cérebro, embora a razão para esta infecção em alguns pacientes tratados com Tysabri ® (natalizumabe) seja desconhecida. Uma condição chamada neuropatia de células granulares (NCG) também pode ser causada pelo vírus JC e ocorreu em alguns pacientes que receberam Tysabri ® (natalizumabe). Os sintomas de NCG por JCV são semelhantes aos da LMP. O vírus JC é um vírus comum que infecta muitas pessoas, mas normalmente não causa uma doença perceptível.
Seu médico poderá fazer um teste com uma amostra do seu sangue para verificar se você tem anticorpos para o vírus JC antes de iniciar seu tratamento com Tysabri ® (natalizumabe). Seu médico poderá repetir este exame de sangue enquanto você estiver em tratamento com Tysabri ® (natalizumabe) para verificar qualquer alteração.
Se você tem os três riscos descritos acima, seu risco de ter LMP é maior.
Se você não realizou tratamento prévio com imunossupressores e recebeu tratamento com Tysabri ® (natalizumabe) por 2 anos ou mais, níveis maiores de resposta de anticorpos anti-JCV no sangue podem estar associados a um maior risco de desenvolver LMP.
Você deve discutir com seu médico se o Tysabri ® (natalizumabe) é o tratamento mais adequado para você antes de iniciar o tratamento e se você estiver em tratamento com Tysabri ® (natalizumabe) por mais de 2 anos.
Em pacientes com LMP, uma reação conhecida como IRIS ( Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome ou Síndrome Inflamatória da Reconstituição Imunológica) pode ocorrer após o tratamento de LMP, assim que o Tysabri ® (natalizumabe) é removido do corpo. A IRIS pode levar a uma piora da sua condição clínica, inclusive piora da função cerebral.
Também poderão ocorrer infecções oportunistas graves em pacientes que utilizam Tysabri ® (natalizumabe). Se você desenvolver sintomas como febre inexplicada, diarreia grave, tontura prolongada, dor de cabeça , rigidez do pescoço, perda de peso, sonolência ou outros sintomas que podem estar associados com uma infecção enquanto você estiver em tratamento com Tysabri ® (natalizumabe), fale com o seu médico o mais rápido possível.
A necrose aguda da retina (NAR) é uma infecção viral rara e fulminante da retina causada pela família de vírus herpes . NAR foi observada em pacientes utilizando Tysabri ® (natalizumabe), podendo causar cegueira. Fale com seu médico o mais rápido possível se você apresentar alterações na visão, vermelhidão ou dor nos olhos.
Alguns pacientes tiveram reações alérgicas ao Tysabri ® (natalizumabe). Seu médico deverá observar a possibilidade destas reações durante a infusão e por até 1 hora após seu término.
Em alguns pacientes que utilizam Tysabri ® (natalizumabe) por muito tempo, o sistema de defesa de seu organismo poderá desenvolver anticorpos contra Tysabri ® (natalizumabe) e impedir que ele atue corretamente. Se isto acontecer com você, seu médico é quem avaliará se o medicamento está atuando corretamente e, se necessário, interromperá o seu tratamento com Tysabri ® (natalizumabe).
Houve relatos de lesão no fígado em alguns pacientes durante o tratamento com Tysabri ® (natalizumabe). Se você apresentar pele ou parte branca dos olhos amareladas ou escurecimento da urina, procure rapidamente seu médico.
Durante o tratamento com Tysabri ® (natalizumabe) a resposta à vacinação pode ficar comprometida. Avise seu médico caso você necessite receber alguma vacina durante seu tratamento.
Tysabri ® (natalizumabe) não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que você tenha discutido este assunto com seu médico.
Informe seu médico imediatamente se você estiver grávida, se você suspeitar que engravidou ou se estiver planejando uma gravidez.
Não amamente enquanto estiver em tratamento com Tysabri ® (natalizumabe). Você deve discutir com seu médico a opção em amamentar ou em utilizar Tysabri ® (natalizumabe).
Categoria C: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Não há estudos sobre o efeito de Tysabri ® (natalizumabe) na habilidade de dirigir e utilizar máquinas. No entanto, se você apresentar tontura, você não deve dirigir ou utilizar máquinas.
Quando diluído, este medicamento contém 17,7 mmol (ou 406 mg) de sódio por dose. Isto deve ser levado em consideração em pacientes com dieta controlada de sódio.
Como qualquer medicamento, Tysabri ® (natalizumabe) pode causar reações adversas, embora nem todas as pessoas tenham estas reações adversas.
Fale com seu médico ou enfermeira imediatamente se você perceber qualquer um destes sintomas a seguir.
Estes sintomas podem ser causados por uma infecção do cérebro ( encefalite ) ou na sua membrana de cobertura ( meningite ).
| Frequência das Reações Adversas | |
| ≥ 1/10 (≥ 10%) | Muito comum |
| ≥ 1/100 e < 1/10 (≥ 1% e < 10%) | Comum (frequente) |
| ≥ 1/1.000 e < 1/100 (≥ 0,1% e < 1%) | Incomum (infrequente) |
| < 1/1.000 (< 0,1%) | Rara |
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
Solução concentrada para infusão intravenosa - 300 mg de natalizumabe / 15 mL (20 mg/mL). Cada embalagem contém 1 frasco-ampola com uma única dose de 15 mL de solução concentrada.
Via intravenosa (IV).
Uso adulto.
20 mg de natalizumabe.
Excipientes: fosfato de sódio monobásico monoidratado, fosfato de sódio dibásico heptaidratado, cloreto de sódio, polissorbato 80 e água para injetáveis .
Nenhum caso de superdosagem foi relatado.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.
Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
Fale com seu médico se você tomou recentemente ou ainda está tomando algum outro medicamento, inclusive medicamentos isentos de prescrição médica.
Você não pode utilizar Tysabri ® (natalizumabe) se estiver se tratando com betainterferonas ou acetato de glatirâmer.
Você não poderá utilizar Tysabri ® (natalizumabe) se você se tratou recentemente ou ainda está se tratando com medicamentos que afetam o sistema imune como, por exemplo, mitoxantrona ou ciclofosfamida.
Se precisar fazer uma consulta em um hospital por causa de qualquer tratamento ou exame de sangue, lembre-se de informar ao médico ou profissional de saúde que está utilizando Tysabri ® (natalizumabe), pois este medicamento pode afetar os resultados destes exames.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
A eficácia do Natalizumabe na monoterapia foi avaliada em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo com duração de 2 anos (estudo AFFIRM) em pacientes com Esclerose Múltipla (EM) recorrente-remitente que apresentaram pelo menos 1 surto clínico durante o ano anterior à inclusão no estudo e tiveram uma pontuação entre 0 e 5 na escala EDSS de Kurtzke ( Expanded Disability Status Scal e - Escala Expandida do Estado de Incapacidade).
A média de idade era de 37 anos, com uma duração média da doença de 5 anos. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 2:1 para receber Natalizumabe 300 mg (n = 627) ou placebo (n = 315), de 4 em 4 semanas até um máximo de 30 infusões. Foram realizadas avaliações neurológicas de 12 em 12 semanas e sempre que houve suspeita de recidiva. Foram realizadas anualmente avaliações por imagem de Ressonância Magnética Nuclear (RMN) para detecção de lesões T1-ponderadas realçadas por gadolínio (Gd) e lesões hiperintensas T2.
As características e resultados do estudo são apresentados no quadro a seguir.
| Estudo AFFIRM: Principais características e resultados | ||
| Concepção | Monoterapia; estudo de grupo paralelo duplo-cego, controlado por placebo e randomizado durante 120 semanas | |
| Indivíduos | Esclerose Múltipla recorrente-remitente (critérios McDonald) | |
| Tratamento | Placebo / Natalizumabe 300 mg IV de 4 em 4 semanas | |
| Objetivo primário de um ano | Taxa de surtos | |
| Objetivo primário de dois anos | Progressão no EDSS | |
| Objetivos secundários | Variáveis derivadas da taxa de recidivas / Variáveis derivadas da RMN | |
| Indivíduos | Placebo | Natalizumabe |
| Randomizados | 315 | 627 |
| Concluindo 1 ano | 296 | 609 |
| Concluindo 2 anos | 285 | 589 |
| Idade em anos, mediana (intervalo) | 37 (19-50) | 36 (18-50) |
| História EM em anos, mediana (intervalo) | 6,0 (0-33) | 5,0 (0-34) |
| Tempo desde diagnóstico, mediana anos (intervalo) | 2,0 (0-23) | 2,0 (0-24) |
| Recidivas nos últimos 12 meses, mediana (intervalo) | 1,0 (0-5) | 1,0 (0-12) |
| Linha base EDSS, mediana (intervalo) | 2 (0-6,0) | 2 (0-6,0) |
| Resultados | ||
| Taxa anual de surto: | Placebo | Natalizumabe |
| Ao fim de um ano (objetivo primário) | 0,805 | 0,261 |
| Ao fim de dois anos | 0,733 | 0,235 |
| Um ano | Relação da taxa 0,33 CI 95 % 0,26; 0,41 | |
| Dois anos | Relação da taxa 0,32 CI 95 % 0,26; 0,40 | |
| Sem recidiva | Placebo | Natalizumabe |
| Ao fim de um ano | 53% | 76% |
| Ao fim de dois anos | 41% | 67% |
| Incapacidade: | Placebo | Natalizumabe |
| Porcentagem da progressão 1 (confirmação de 12 semanas; resultado primário) | 29% | 17% |
| Proporção de risco 0,58, CI 95 % 0,43; 0,73, p<0,001 | ||
| Percentagem da progressão 1 (confirmação de 24 semanas) | 23% | 11% |
| Proporção de risco 0,46, CI 95 % 0,33; 0,64, p<0,001 | ||
| RMN (0-2 anos) | Placebo | Natalizumabe |
| Alteração mediana % no volume de lesão T2 hiperintensa | +8,8% | -9,4% (p<0,001) |
| Número médio de lesões T2 hiperintensas novas ou recentemente aumentadas | 11,0 | 1,9 (p<0,001) |
| Número médio de lesões T1 hipointensas | 4,6 | 1,1 (p<0,001) |
| Número médio de lesões realçadas por Gadolínio | 1,2 | 0,1 (p<0,001) |
1 A progressão da incapacidade foi definida como pelo menos um aumento de 1,0 ponto no EDSS a partir de uma linha basal EDSS >=1,0 mantida durante 12 ou 24 semanas ou pelo menos um aumento de 1,5 pontos no EDSS a partir de uma linha basal de EDSS =0 mantida durante 12 ou 24 semanas.
No subgrupo de pacientes indicados para tratamento de EM recorrente-remitente em rápida evolução (pacientes com 2 ou mais recidivas e 1 ou mais lesões Gd+), a taxa média anual de recidiva foi de 0,282 no grupo tratado com Natalizumabe (n= 148) e 1,455 no grupo com placebo (n= 61) (p <0,001).
A proporção de risco para progressão de incapacidade foi de 0,36 (95% CI: 0,17, 0,76) p=0,008. Estes resultados foram obtidos a partir de uma análise post hoc e devem ser interpretados com precaução. Não se encontram disponíveis informações sobre a gravidade das recidivas antes da inclusão de pacientes no estudo.
Referências Bibliográficas
POLMAN, CH. et al . A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006 Mar 2;354(9):899-910.
O Natalizumabe é um anticorpo monoclonal recombinante humanizado anti-integrina α4 (IgG4ҝ), produzido em uma linhagem de células de camundongos através de tecnologia de DNA recombinante.
O Natalizumabe é um inibidor seletivo da molécula de adesão: ele atua ligando-se à sub-unidade α4 das integrinas α4β1 e α4β7, que são expressas na superfície de todos os leucócitos, com exceção dos neutrófilos, inibindo a adesão dos leucócitos mediada por α4 aos seus contra-receptores.
Os receptores da família α4 de integrinas incluem a molécula-1 de adesão às células vasculares (VCAM-1), que é expressa no endotélio vascular ativado, e a molécula-1 de adesão às células de adressina mucosal (Mad CAM-1), presente nas células do endotélio vascular do trato gastrointestinal.
A perturbação destas interações moleculares previne a transmigração dos leucócitos mononucleares através do endotélio para o tecido parenquimal inflamado. In vitro , os anticorpos anti-integrina α4 também bloqueiam a adesão de células mediadas por α4 aos ligantes, como a osteopontina e um domínio alternativamente inserido de fibronectina, segmento de ligação-1 (CS-1).
In vivo , Natalizumabe pode também agir inibindo a interação dos leucócitos que expressam α4 com seus respectivos ligantes na matriz extra-celular e nas células parenquimais, suprimindo, deste modo, a atividade inflamatória presente no local da doença e inibindo o recrutamento de células imunes ativadas para os tecidos inflamados.
O mecanismo específico do Natalizumabe na Esclerose Múltipla não foi totalmente definido.
Na Esclerose Múltipla, acredita-se que as lesões ocorrem quando as células inflamatórias ativadas, incluindo os linfócitos T, atravessam a barreira hemato-encefálica. A migração dos leucócitos através da barreira hemato-encefálica envolve a interação entre moléculas de adesão nas células inflamatórias e seus contra-receptores presentes nas células endoteliais da parede do vaso.
A interação entre α4β1 e os seus alvos é um componente importante da inflamação patológica no cérebro, e a perturbação destas interações conduz à redução da inflamação.
Em condições normais, a VCAM-1 não é expressa no parênquima cerebral. No entanto, na presença de citocinas pro-inflamatórias, aumenta-se a expressão da VCAM-1 nas células endoteliais e, possivelmente, em células da glia próximas dos locais da inflamação. No quadro da inflamação do sistema nervoso central (SNC) na Esclerose Múltipla (EM), é a interação do α4β1 com a VCAM-1, CS-1 e a osteopontina que medeia a adesão e a transmigração de leucócitos para o parênquima cerebral podendo perpetuar a cascata inflamatória no tecido do SNC.
O bloqueio das interações moleculares de α4β1 com os respectivos alvos reduz a atividade inflamatória presente no cérebro na EM e inibe a progressão do recrutamento de células imunes para os tecidos inflamados, reduzindo, assim, a formação ou o aumento das lesões resultantes da EM.
Na administração repetida de uma dose de 300mg de Natalizumabe por via intravenosa a pacientes com Esclerose Múltipla (EM), a concentração sérica máxima média observada foi de 110 ± 52 μg/ml. A média das concentrações mínimas de Natalizumabe em estado de equilíbrio ao longo do período de tratamento variou entre 23 μg/ml e 29 μg/ml. O tempo previsto para alcançar o estado de equilíbrio foi de aproximadamente 36 semanas.
Uma análise farmacocinética de população foi realizada em amostras de mais de 1.100 pacientes com EM que receberam doses que variaram entre 3 e 6 mg/kg de Natalizumabe. Destes, 581 pacientes receberam uma dose fixa de 300 mg como monoterapia. A média do clearance ± DP em estado de equilíbrio foi 13,1 ± 5,0 ml/h, com uma meia-vida média ± DP de 16 ± 4 dias.
A análise explorou os efeitos de co-variáveis selecionadas incluindo peso corporal, idade, sexo, função hepática e renal e a presença de anticorpos contra Natalizumabe na farmacocinética. Apenas o peso corporal e a presença de anticorpos anti-natalizumabe foram confirmados como capazes de influenciar a disponibilidade do Natalizumabe.
Concluiu-se que o peso corporal influencia o clearance de uma forma menos proporcional, de tal modo que uma alteração de 43% no peso corporal resultou em uma alteração entre 31% a 34 % no clearance . A alteração no clearance não foi clinicamente significativa. A presença de anticorpos persistentes anti-natalizumabe aumentou cerca de 3 vezes mais o clearance do Natalizumabe, consistente com as concentrações séricas do Natalizumabe reduzidas, observadas em pacientes com resultado positivo para anticorpos persistentes.
A farmacocinética do natalizumabe em pacientes pediátricos com EM não foi estabelecida. A farmacocinética do natalizumabe em pacientes com insuficiência renal ou hepática não foi estudada.
O efeito da troca plásmática no clearance e na farmacodinâmica do Natalizumabe foi avaliado em um estudo envolvendo 12 pacientes com EM. As estimativas da remoção total de Natalizumabe após 3 trocas plasmáticas (ao longo de 5 a 8 dias de intervalo) foi de, aproximadamente, 70 a 80%.
Isto é comparável aos, aproximadamente, 40% observados em estudos anteriores em que as medições ocorreram após a descontinuação do Natalizumabe ao longo de um período similar de observação. O impacto da troca plasmática na restituição da migração dos linfócitos e sua utilidade clínica são desconhecidos.
Tysabri ® (natalizumabe) deve ser conservado sob refrigeração (2ºC a 8ºC). Não congelar.
Mantenha o frasco-ampola dentro da embalagem para protegê-lo da luz.
Após preparo (solução diluída), manter armazenado sob refrigeração (2ºC a 8ºC).
Depois de preparado, este medicamento pode ser utilizado em até 8 horas.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Tysabri ® (natalizumabe) é uma solução concentrada, um líquido transparente incolor a levemente turvo, que deve ser preparado e administrado por um médico ou profissional de saúde.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
MS: 1.6993.0002.001-8
Farm. Resp.:
Milton Castro
CRF GO nº 8070
Fabricado por:
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG
Ravensburg, Alemanha
Embalado por:
Fujifilm Diosynth Biotechnologies Denmark ApS
Hillerod, Dinamarca
Registrado por:
Biogen Brasil Produtos Farmacêuticos Ltda.
Rua Funchal, 418 - 7° andar - Vila Olímpia
CEP 04551-060
São Paulo - SP
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Importado e comercializado por:
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CEP 75135-040
Anápolis - GO
CNPJ 07.986.222/0003-36
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0800 7240055
Venda sob prescrição médica.